Fatalna obiteljska nesanica
U jednoj obitelji iz sjeverne Italije bolest se generacijama javljala na isti način: čovjek bi u srednjim godinama prestao spavati, a zatim bi polako propadao. Liječnici iz Bologne 1986. dali su joj ime, a šest godina kasnije otkrili da je uzrok prion.
Ukratko
- Fatalna obiteljska nesanica vrlo je rijetka nasljedna bolest mozga u kojoj čovjek gubi sposobnost normalnog spavanja, a uz to se javljaju poremećaji rada srca, krvnog tlaka i znojenja te teškoće s kretanjem. Bolest uvijek završava smrću.
- Opisali su je 1986. neurolozi iz Bologne, predvođeni Eliom Lugaresijem, na temelju jedne velike obitelji iz sjeverne Italije.
- Godine 1992. otkriveno je da je riječ o prionskoj bolesti: uzrok je mutacija gena za prionsku bjelančevinu, ista koja u kombinaciji s drugom inačicom istog gena izaziva obiteljski oblik Creutzfeldt-Jakobove bolesti.
- U svijetu je dosad opisano barem sedamdesetak obitelji s tom bolešću. Lijeka nema, a u Italiji je pokrenuto istraživanje koje pokušava odgoditi bolest kod nositelja mutacije.
San nije samo odmor. Mozak ga gradi i održava kroz složenu mrežu struktura, a jedna od najvažnijih je talamus, par jajolikih nakupina živčanih stanica u sredini mozga, kroz koje prolazi gotovo sva informacija na putu prema kori mozga. Što se događa kad upravo taj dio počne propadati, medicina je naučila zahvaljujući jednoj obitelji.
Obitelj iz Veneta
U obitelji iz sjeverne Italije, iz pokrajine Veneto, bolest se prenosila iz naraštaja u naraštaj. Članovi obitelji obolijevali su u srednjim godinama, prestajali spavati i nakon nekoliko mjeseci ili godina umirali. Jedan liječnik povezan s obitelji posumnjao je da je riječ o nasljednoj bolesti i potražio pomoć stručnjaka.
Sredinom 1980-ih jedan od oboljelih primljen je na Neurološku kliniku Sveučilišta u Bologni, koja je imala jedan od najboljih laboratorija za istraživanje sna u Europi. Ondje su ga neurolozi Elio Lugaresi, Rossella Medori, Pasquale Montagna i njihovi suradnici snimali noću i danju. Snimke električne aktivnosti mozga pokazale su da je njegov san gotovo nestao: nedostajali su obrasci dubokog sna, a umjesto pravog sna javljala su se kratka stanja nalik snovima, u kojima bi bolesnik izvodio pokrete kao da sanja na javi. Uz to su mu tijelo i živčani sustav bili stalno uzbuđeni: ubrzan rad srca, povišen tlak, znojenje i povišena temperatura.
Talamus koji nestaje
Kad je bolesnik umro, obdukcija je pokazala neobičan nalaz. Mozak je uglavnom bio očuvan, ali u dvjema skupinama jezgri talamusa, prednjoj i središnjoj, gotovo sve živčane stanice bile su izgubljene. Lugaresi i suradnici 1986. objavili su opis bolesnika i njegove obitelji u časopisu New England Journal of Medicine i bolest nazvali fatalna obiteljska nesanica.
Liječnici su odmah posumnjali na nešto što bi ujedinilo nasljedni prijenos i propadanje mozga. Pregledom tkiva drugih preminulih članova obitelji pronašli su promjene koje su podsjećale na prionske bolesti, poput kurua i Creutzfeldt-Jakobove bolesti. U to vrijeme upravo se počelo razumijevati da prioni, pogrešno smotane bjelančevine koje druge bjelančevine istog tipa pretvaraju u svoj oblik, mogu biti i zarazni i nasljedni.
Mutacija na mjestu 178
Godine 1992. talijansko-američka skupina, u kojoj su bili Medori i patolog Pierluigi Gambetti, potvrdila je tu sumnju. U mozgu bolesnika pronašli su pogrešno smotanu prionsku bjelančevinu, otpornu na enzime koji inače razgrađuju bjelančevine. U genu za prionsku bjelančevinu svih oboljelih članova obitelji pronašli su istu promjenu: na mjestu 178 bjelančevine aminokiselina asparaginska kiselina bila je zamijenjena asparaginom.
Ta je mutacija, međutim, već bila poznata u obiteljima s Creutzfeldt-Jakobovom bolešću, koja izgleda posve drukčije: počinje propadanjem pamćenja i razmišljanja, a ne nesanicom. Iste godine Lev G. Goldfarb i suradnici riješili su zagonetku. Gen za prionsku bjelančevinu kod ljudi ima čestu inačicu na mjestu 129, gdje može stajati aminokiselina metionin ili valin. U svih petnaest oboljelih u pet obitelji s nesanicom mutacija je bila na istoj kopiji gena kao metionin, a u svih petnaest oboljelih u šest obitelji s Creutzfeldt-Jakobovom bolešću na kopiji s valinom. Ista greška, dakle, ovisno o susjednoj inačici gena, izaziva dvije različite bolesti.
Bolest koja se nasljeđuje
Fatalna obiteljska nesanica nasljeđuje se tako da je dovoljna jedna promijenjena kopija gena, od jednog roditelja. Dijete nositelja zato ima polovičnu vjerojatnost da naslijedi mutaciju. Do 2018. u stručnoj je literaturi opisano barem 70 obitelji s ukupno 198 oboljelih. Opisano je i dvadesetak slučajeva gotovo istovjetne bolesti bez mutacije, nazvane sporadična fatalna nesanica, od kojih je prvi detaljno istražen 1999.
Za mnoge obitelji to znači tešku odluku: hoće li se genetski testirati i saznati nose li mutaciju, bez mogućnosti da bolest spriječe. Talijanski istraživači s Instituta Mario Negri u Milanu, zajedno s nositeljima mutacije, osmislili su istraživanje u kojem nositelji stariji od 42 godine kroz deset godina uzimaju doksiciklin, antibiotik koji je u laboratoriju pokazao djelovanje na prione. Pokus je opisan 2015., a pokazat će može li se početak bolesti odgoditi. Nositelji su sami sudjelovali u njegovu osmišljavanju, a autori ističu da je bez njih takvo istraživanje rijetke bolesti ne bi bilo moguće.
Fatalna obiteljska nesanica pomogla je razumjeti ulogu talamusa u spavanju i nesvjesnim funkcijama tijela, ali je za obitelji koje je nose ponajprije teret koji prenose s naraštaja na naraštaj. Istraživanja koja s njima i za njih traju desetljećima jedna su od rijetkih nada da se to jednom promijeni.
Kronologija
- sredina 1980-ih: Oboljeli član obitelji iz Veneta primljen je na Neurološku kliniku u Bologni.
- 1986.: Elio Lugaresi i suradnici opisuju fatalnu obiteljsku nesanicu.
- 1992.: Otkriveno je da je riječ o prionskoj bolesti s mutacijom na mjestu 178 gena za prionsku bjelančevinu.
- 1992.: Lev G. Goldfarb i suradnici pokazuju da inačica na mjestu 129 određuje hoće li nastati nesanica ili Creutzfeldt-Jakobova bolest.
- 1999.: Detaljno je opisan slučaj sporadične fatalne nesanice, bez mutacije.
- 2015.: Opisan je preventivni pokus s doksiciklinom kod nositelja mutacije u Italiji.
- 2018.: Pregledni rad navodi barem 70 obitelji sa 198 oboljelih.
Ključne osobe
- Elio Lugaresi: Talijanski neurolog i istraživač sna koji je 1986. opisao bolest.
- Rossella Medori: Talijanska neurologinja, suautorica opisa bolesti i otkrića prionske mutacije.
- Pasquale Montagna: Neurolog iz Bologne koji je desetljećima proučavao bolest.
- Pierluigi Gambetti: Talijansko-američki neuropatolog koji je sudjelovao u otkriću prionske prirode bolesti.
- Lev G. Goldfarb: Istraživač koji je otkrio ulogu inačice na mjestu 129.
- Gianluigi Forloni: Talijanski istraživač koji vodi preventivni pokus s nositeljima mutacije.
Što se zna
- Fatalna obiteljska nesanica prionska je bolest uzrokovana mutacijom D178N u genu za prionsku bjelančevinu, zajedno s metioninom na mjestu 129 iste kopije gena.
- Ista mutacija s valinom na mjestu 129 uzrokuje obiteljski oblik Creutzfeldt-Jakobove bolesti.
- Bolest prvo i najjače razara prednje i središnje jezgre talamusa, a očituje se gubitkom dubokog sna, pretjeranom aktivnošću autonomnog živčanog sustava i teškoćama s kretanjem.
- Do 2018. opisano je barem 70 obitelji sa 198 oboljelih te dvadesetak slučajeva sporadičnog oblika.
- Lijek ne postoji; u Italiji traje preventivni pokus s doksiciklinom kod nositelja mutacije.
Otvorena pitanja
- Umiru li bolesnici zbog samog gubitka sna ili zbog propadanja mozga koje nesanicu samo prati?
- Zašto prion s istom mutacijom na metioninskoj inačici napada baš talamus?
- Može li se bolest kod nositelja odgoditi ili spriječiti?
Teorije
- Nesanica je posljedica propadanja talamusa, a bolesnici umiru zbog šireg propadanja mozga
- Dugotrajni gubitak sna i stalna uzbuđenost tijela sami pridonose smrti
- Ključ je poseban oblik pogrešno smotane bjelančevine, koji određuje koji dio mozga propada
Povezane priče
Za daljnje istraživanje
- Max, D. T. (2006). The Family That Couldn't Sleep: A Medical Mystery. Random House.
Izvori
- Lugaresi, E., Medori, R., Montagna, P. i sur. (1986). Fatal Familial Insomnia and Dysautonomia with Selective Degeneration of Thalamic Nuclei. New England Journal of Medicine 315: 997–1003.
- Medori, R., Tritschler, H.-J., LeBlanc, A. i sur. (1992). Fatal Familial Insomnia, a Prion Disease with a Mutation at Codon 178 of the Prion Protein Gene. New England Journal of Medicine 326: 444–449.
- Goldfarb, L. G., Petersen, R. B., Tabaton, M. i sur. (1992). Fatal Familial Insomnia and Familial Creutzfeldt-Jakob Disease: Disease Phenotype Determined by a DNA Polymorphism. Science 258: 806–808.
- Mastrianni, J. A., Nixon, R., Layzer, R. i sur. (1999). Prion Protein Conformation in a Patient with Sporadic Fatal Insomnia. New England Journal of Medicine 340: 1630–1638.
- Montagna, P., Gambetti, P., Cortelli, P. i Lugaresi, E. (2003). Familial and sporadic fatal insomnia. The Lancet Neurology 2: 167–176.
- Forloni, G., Tettamanti, M., Lucca, U. i sur. (2015). Preventive study in subjects at risk of fatal familial insomnia: Innovative approach to rare diseases. Prion 9: 75–79.
- Cracco, L., Appleby, B. S. i Gambetti, P. (2018). Fatal familial insomnia and sporadic fatal insomnia. Handbook of Clinical Neurology 153: 271–299.
- Max, D. T. (2006). The Family That Couldn't Sleep: A Medical Mystery. Random House.