Placebo i nocebo
Tableta bez ijednog djelatnog sastojka može ublažiti bol, a mozak pritom luči vlastite tvari protiv boli. Ista prazna tableta može izazvati i nuspojave, ako bolesnik očekuje da će ih imati.
Ukratko
- Placebo je postupak bez djelatnog sastojka, primjerice tableta od šećera, a placebo-učinak promjena koju bolesnik ipak osjeti jer očekuje liječenje. Nocebo je suprotno: tegobe koje nastaju zato što ih čovjek očekuje.
- Anesteziolog Henry K. Beecher 1955. objavio je da placebo pomaže trećini bolesnika, a ta je brojka desetljećima bila najcitiranija u medicini. Kasnije analize pokazale su da je velik dio tog "učinka" bio prirodni tijek bolesti i druge pogreške mjerenja.
- Istraživanja mozga potvrdila su da je placebo-učinak kod boli stvaran: mozak luči vlastite opioide i dopamin, a mijenja se i aktivnost područja koja obrađuju bol.
- Otvoreno je koliko je placebo-učinak velik izvan boli i drugih subjektivnih tegoba, zašto neki ljudi na njega reagiraju jače od drugih i kako bi se mogao pošteno iskoristiti.
Riječ placebo na latinskom znači "svidjet ću se". U srednjem vijeku bila je to početna riječ pjesme u obredu za mrtve, a u 18. stoljeću liječnici su tako počeli zvati lijekove koje su davali više da bi bolesniku udovoljili nego da bi ga izliječili. U 20. stoljeću placebo je dobio novu ulogu: postao je mjerilo s kojim se uspoređuje svaki novi lijek. Ako se bolesnici koji dobivaju pravi lijek ne oporave bolje od onih koji su dobili tabletu bez djelatne tvari, lijek ne djeluje.
Trećina bolesnika
U prosincu 1955. Henry K. Beecher, profesor anesteziologije na Harvardu, objavio je u časopisu Journal of the American Medical Association članak naslovljen "Moćni placebo". Pregledao je 15 istraživanja s ukupno 1082 bolesnika s različitim tegobama, od boli nakon operacije do mučnine i prehlade, i izračunao da je placebo zadovoljavajuće pomogao u prosjeku kod 35 posto njih. Zaključio je da placebo ima snažan i mjerljiv učinak.
Brojka od "trećine bolesnika" postala je jedna od najpoznatijih u medicini i desetljećima se ponavljala u udžbenicima. Tek su je 1997. dvojica njemačkih liječnika, Gunver S. Kienle i Helmut Kiene, ponovno provjerila. Pročitala su sva istraživanja na koja se Beecher pozivao i zaključila da nijedno ne dokazuje placebo-učinak. Poboljšanje se moglo objasniti time što mnoge tegobe prolaze same od sebe, što bolesnici s najjačim simptomima pri sljedećem mjerenju gotovo uvijek budu bolje (statističari to zovu povratak prema prosjeku), dodatnim liječenjem i načinom na koji su postavljana pitanja.
Placebo protiv ničega
Tu je ležao ključni problem: da bi se izmjerio sam placebo-učinak, bolesnike koji dobivaju placebo treba usporediti s onima koji ne dobivaju ništa. Danski istraživači Asbjørn Hróbjartsson i Peter C. Gøtzsche učinili su upravo to. U radu objavljenom 2001. u časopisu New England Journal of Medicine skupili su 130 istraživanja u kojima su bolesnici nasumično dobivali placebo ili nikakvo liječenje. Kod ishoda koji se mogu objektivno izmjeriti, poput krvnog tlaka ili toga je li se netko oporavio, placebo nije imao značajan učinak. Mali, ali stvaran učinak pokazao se kod ishoda koje bolesnik sam procjenjuje, osobito kod boli: na ljestvici od 0 do 100 bol se smanjila za oko 6,5 bodova. Naslov rada pitao je je li placebo nemoćan, a odgovor je bio da nije moćan koliko se mislilo.
Mozak koji sam ublažava bol
Istodobno su druga istraživanja pokazivala da se kod placebo-učinka u mozgu doista nešto događa. Godine 1978. Jon D. Levine i suradnici sa Sveučilišta Kalifornije u San Franciscu dali su bolesnicima nakon vađenja zuba placebo protiv boli. Kod onih kojima je placebo pomogao učinak je nestao kad su dobili nalokson, tvar koja blokira djelovanje opioida. Zaključak je bio da mozak pri placebo-učinku luči vlastite tvari protiv boli, endorfine.
Snimanja mozga to su kasnije potvrdila. Tor D. Wager i suradnici pokazali su 2004. funkcionalnom magnetskom rezonancijom da placebo smanjuje aktivnost u područjima mozga koja obrađuju bol, a ne samo ono što ljudi o boli kažu. Raúl de la Fuente-Fernández i suradnici pokazali su 2001. da se kod oboljelih od Parkinsonove bolesti, kad očekuju lijek, u mozgu oslobađa dopamin, upravo tvar koje im nedostaje. Talijanski neuroznanstvenik Fabrizio Benedetti, koji je placebo istraživao desetljećima, opisao je da placebo-učinak nije jedan mehanizam, nego više njih: očekivanje, učenje iz iskustva i odnos s liječnikom.
Kad očekivanje šteti
Ako očekivanje može ublažiti tegobe, može ih i izazvati. Taj se učinak naziva nocebo, od latinskog "naškodit ću". Bolesnici koji u istraživanjima dobivaju placebo često prijavljuju upravo one nuspojave o kojima su čitali u obavijesti o lijeku. Jedno istraživanje iz 2020. u Londonu to je pokazalo na bolesnicima koji su prestali uzimati lijekove za snižavanje kolesterola zbog bolova u mišićima. Šezdeset ih je godinu dana mijenjalo mjesečne bočice s pravim lijekom, s placebom i prazne bočice, ne znajući koja je koja. Tegobe su bile gotovo jednake uz placebo kao uz pravi lijek, a u mjesecima bez tableta znatno slabije.
Placebo bez prevare
Dugo se smatralo da placebo djeluje samo ako bolesnik ne zna da ga dobiva. Ted J. Kaptchuk i suradnici s Harvarda 2010. provjerili su i to. Osamdesetero bolesnika sa sindromom iritabilnog crijeva podijeljeno je u dvije skupine. Jedna je otvoreno dobila tablete za koje joj je rečeno da su placebo, bez djelatne tvari, a druga nije dobila ništa, uz jednako pažljiv razgovor s liječnicima. Nakon tri tjedna skupina s placebom javljala je o znatno većem poboljšanju. Istraživanje je bilo malo i oslanjalo se na ono što bolesnici sami osjećaju, pa su ga slijedila nova.
Placebo danas nije ni čudotvoran ni nevažan. Kod boli, mučnine i drugih tegoba koje čovjek sam osjeća, očekivanje i povjerenje mogu mjerljivo promijeniti ono što se zbiva u tijelu. Kod tumora, infekcija ili prijeloma kostiju dokazi za takav učinak ne postoje.
Ključne osobe
- Henry K. Beecher: Američki anesteziolog koji je 1955. objavio rad "The Powerful Placebo".
- Asbjørn Hróbjartsson: Danski istraživač koji je s Peterom C. Gøtzscheom usporedio placebo s izostankom liječenja.
- Jon D. Levine: Američki istraživač boli koji je 1978. pokazao ulogu tjelesnih opioida u placebo-učinku.
- Fabrizio Benedetti: Talijanski neuroznanstvenik koji je opisao biološke mehanizme placebo-učinka.
- Ted J. Kaptchuk: Američki istraživač koji je 2010. ispitao placebo koji se daje bez prevare.
Što se zna
- Beecherova brojka od 35 posto iz 1955. temelji se na 15 istraživanja s 1082 bolesnika, a ponovna analiza 1997. nije u njima našla dokaz za placebo-učinak.
- Pregled 130 istraživanja iz 2001. nije našao značajan učinak placeba na objektivne ishode, ali jest malen učinak na bol i druge tegobe koje bolesnici sami procjenjuju.
- Placebo-učinak kod boli djelomično se ukida tvarima koje blokiraju opioide, a snimke mozga pokazuju smanjenu aktivnost područja koja obrađuju bol.
- Kod Parkinsonove bolesti očekivanje lijeka oslobađa dopamin u mozgu.
- Nocebo-učinak mjerljiv je: dio nuspojava koje bolesnici pripisuju lijekovima javlja se jednako i uz placebo.
Otvorena pitanja
- Zašto neki ljudi snažno reagiraju na placebo, a drugi gotovo nikako?
- Može li placebo koji se daje otvoreno, bez prevare, pomoći i kod drugih bolesti osim onih s pretežno subjektivnim tegobama?
- Kako liječnici mogu iskoristiti očekivanja bolesnika a da ih ne obmanjuju?
Teorije
- Stvarni učinak očekivanja i učenja, koji mozak ostvaruje vlastitim tvarima
- Velik dio prividnog učinka su prirodni tijek bolesti i pogreške mjerenja, a stvarni je učinak malen
- Ključan je odnos s liječnikom i briga, a ne sama tableta
Povezane priče
Za daljnje istraživanje
- Benedetti, F. (2008). Placebo Effects: Understanding the Mechanisms in Health and Disease. Oxford University Press.
- Colloca, L. i Barsky, A. J. (2020). Placebo and Nocebo Effects. New England Journal of Medicine 382: 554–561.
Izvori
- Beecher, H. K. (1955). The Powerful Placebo. Journal of the American Medical Association 159: 1602–1606.
- Levine, J. D., Gordon, N. C. i Fields, H. L. (1978). The mechanism of placebo analgesia. The Lancet 312: 654–657.
- Kienle, G. S. i Kiene, H. (1997). The Powerful Placebo Effect: Fact or Fiction? Journal of Clinical Epidemiology 50: 1311–1318.
- Hróbjartsson, A. i Gøtzsche, P. C. (2001). Is the Placebo Powerless? An Analysis of Clinical Trials Comparing Placebo with No Treatment. New England Journal of Medicine 344: 1594–1602.
- de la Fuente-Fernández, R., Ruth, T. J., Sossi, V. i sur. (2001). Expectation and Dopamine Release: Mechanism of the Placebo Effect in Parkinson's Disease. Science 293: 1164–1166.
- Wager, T. D., Rilling, J. K., Smith, E. E. i sur. (2004). Placebo-Induced Changes in fMRI in the Anticipation and Experience of Pain. Science 303: 1162–1167.
- Benedetti, F., Mayberg, H. S., Wager, T. D., Stohler, C. S. i Zubieta, J.-K. (2005). Neurobiological Mechanisms of the Placebo Effect. Journal of Neuroscience 25: 10390–10402.
- Kaptchuk, T. J., Friedlander, E., Kelley, J. M. i sur. (2010). Placebos without Deception: A Randomized Controlled Trial in Irritable Bowel Syndrome. PLoS ONE 5: e15591.
- Colloca, L. i Barsky, A. J. (2020). Placebo and Nocebo Effects. New England Journal of Medicine 382: 554–561.
- Wood, F. A., Howard, J. P., Finegold, J. A. i sur. (2020). N-of-1 Trial of a Statin, Placebo, or No Treatment to Assess Side Effects. New England Journal of Medicine 383: 2182–2184.